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p-糖蛋白ppt

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糖蛋白与生物识别 第一部分 前言 糖生物学的兴起 糖蛋白简介 糖生物学的兴起 1988年,牛津大学生化系 Raymond Dwek 教授发表Glycobiology 一文,提出了糖生物学这一名称,标志着一门新的分支学科的诞生。 1990年11月,有3家实验室同时发现了血管内皮细胞-白细胞黏附分子1 (ELAM-1), 并首次阐明了炎症的过程有糖类和相关的糖结合蛋白参与。这一重大事件将糖生物学推向了生命科学的前沿。 1993年5月,在首届国际“糖工程”年会上,著名的糖生物学家、会议主席 Hart宣称:生物化学中最后1个“巨大前沿”糖生物学的年代正在加速到来。 这些事件标志生命科学中又一门新的前沿分支学科——糖生物学的兴起。 目前,糖生物学及糖工程研究已经成为继基因工程、蛋白质工程之后的第三大生物工程,是当今最前沿的生物学科之一。 糖蛋白 当前,糖生物学研究得最多的仍然是糖蛋白。 在生物体内种类繁多,分布广泛,具有多种重要功能。 估计糖蛋白占所有各种天然蛋白质总数的1/2以上。 人血清的各类蛋白质中,50%是糖蛋白 鸡蛋蛋清的各类蛋白质中,95%以上是糖蛋白 各类细胞表面上,大多存在着糖蛋白 动、植物的分泌物和体液中有较多的糖蛋白 糖蛋白的分类 可按存在方式分为三类: ①可溶性糖蛋白 存在于细胞内液、各种体液及腔道腺体分泌的粘液中。包括酶、肽类激素、抗体、补体、以及某些生长因子、干扰素、抑素、凝集素及毒素等。 ②膜结合糖蛋白 其肽链由疏水肽段及亲水肽段组成。疏水肽段嵌入膜脂双层中,亲水肽段暴露于膜外。包括酶、受体、凝集素及运载蛋白等。此类糖蛋白常参与细胞识别,并可作为特定细胞或细胞在特定阶段的表面标志或表面抗原。 ③结构糖蛋白 为细胞外基质中的不溶性大分子糖蛋白,如胶原及各种非胶原糖蛋白。它们的功能不仅仅是作为细胞外基质的结构成分起支持、连接及缓冲作用,更重要的是参与细胞的识别、粘着及迁移,并调控细胞的增殖及分化。 糖蛋白的结构 糖蛋白分子由多肽链和糖两部分组成,糖和多肽链之间通过糖苷键相连接。糖蛋白多肽链的合成与非糖基化蛋白质基本相同,只是多肽链在合成的同时或之后,伴有肽链的糖基化作用。 糖肽键是糖链和肽链的连接键,是指糖基异头碳原子上的羟基与肽链氨基酸残基上的酰胺基或羟基脱水形成的糖苷键。 连接方式主要分为N-糖苷键和O-糖苷键 N-型糖苷键为糖链与肽链上天冬酰氨的酰氨基连接,同时对天冬酰氨要求有一特殊的三肽序列Asn-X-Ser/Thr,其中X可以是任一氨基酸。N-型连接的糖链上一般富含甘露糖,并具有一个五糖核心结构。 O-型糖苷键是糖链与肽链上的Ser、Thr的自由羟基连接,糖链多分枝,呈簇状分布,一般不含甘露糖。在一些糖蛋白中稳定性较高,而在另一些糖蛋白中则表现出较强的流动性,肽链上既可以糖基化又可以去糖基化,与蛋白质磷酸化方式十分相似。 糖蛋白的糖链可以是直接或支链,不同的糖蛋白分子中其糖链数目不等,多肽链上糖链的分布不均,如膜糖蛋白的糖链全部分布在暴露于膜外侧的肽链上,而不存在于膜的内部。 虽然糖链有无数种结构形式,但实际存在的糖链类型却是有限的,主要是受生物体内某因素影响。 糖链起到维持蛋白质结构稳定,抵抗蛋白酶水解,防止抗体识别及参与多肽链在内质网的折叠启动等的作用 糖链 第二部分 糖蛋白与生物识别 糖蛋白在动植物受精过程中的作用 糖蛋白在胚胎发育及组织、器官形成中的作用 糖蛋白在细胞归巢中的作用 糖蛋白与肿瘤之间的关系 糖蛋白充当了细胞和微生物间防御和入侵作用的桥梁 细胞黏附中的糖识别 糖蛋白在植物受精过程中的作用 低等植物——藻类及真菌 两类配子通过它们的鞭毛互相粘着,导致细胞融合,完成有性生殖。 鞭毛的粘着由鞭毛表面的受体介导。 研究发现,该受体是一种富含羟脯氨酸的糖蛋白,呈杆状,一端有一个球状区,另一端为钩状结构,与质膜相连,50%为含硫的寡聚糖,均为O-连接的糖链。 糖蛋白在植物受精过程中的作用 被子植物 融合前期--花粉在柱头上萌发,花粉管延伸至胚囊 受精过程 融合期--被送至胚囊的两个精细胞分别与卵细胞和中央细胞结合 Clarke等从唐菖蒲花粉壁和柱头表面分别提取到5%和23%的糖蛋白。进一步的 分析发现,花粉壁含5种糖蛋白,单糖成分有甘露糖、半乳糖,阿拉伯糖和鼠 李糖,柱头含7种糖蛋白,其中含有阿拉伯半乳聚糖蛋白。研究表明柱头表面 的阿拉伯半乳聚糖可能是柱头与花粉粘连的分子基础。 张英华等还从萝卜柱头表面浸出液中提取到两种糖蛋白,气相色谱分析表明, 这些糖蛋白的单糖成分为半乳糖、甘露糖、鼠李糖、岩藻糖、阿拉伯糖及木 糖。而且,其中的阿拉伯糖及半乳糖等含量较高,认为其与柱头粘附花粉有 关。 糖蛋白在动物受精过程中识别的作用 在动物的受精作用过程中,精子与卵子的识别与结合是全部受精过程能够发生的前提条件,其实质是性细胞表面糖蛋白及其受体相互作用的结果,这一过程包含专一的细胞间的识别、黏着和最终细胞融合。糖蛋白在此识别中担当重要的角色。 透明带(zona pellucida,zp)抗原,它是哺乳动物卵母细胞分泌并被覆于卵细胞外的一层基质,属糖蛋白。 小鼠 Wassarman指出透明带中有ZP1,ZP2,ZP3三种糖蛋白,研究证明ZP3是第一精子受体,能与顶体完整的精子结合,并诱发顶体反应。ZP3有O-连接和N-连接的寡糖链,其中O-连接的寡糖链是被精子识别的部位。 人们用交叉连接和亲和层析分离到蛋白质sp56,它表现出是一种外周膜蛋白,定位在精子顶体上端的质膜上,与ZP3的O-连接寡糖链特异性结合。 sp56蛋白与ZP3专一识别和结合后,导致顶体反应,精子才能穿过透明带,接触卵子质膜并与之融合,完成受精过程。 猪 猪卵细胞透明带糖蛋白由4种糖蛋白ZP1,ZP2,ZP3和ZP4组成。 从猪精子分离到一组与ZP3结合的组分SP1,SP1中有68ku的蛋白质与ZP3结合,表明68ku蛋白质在精卵结合中起主要作用。 赵明等报道,猪精子和精浆中有一种凝集素,被称为猪精子凝集素(BSL)。通过该凝集素的“桥梁”作用,实现了精子蛋白与透明带中ZP3相互结合。 海胆 Foltz与Lennarz等对海胆的研究表明,其卵细胞表面分布着一种350ku的糖蛋白,被认为是完整的精子受体,其糖链部分与精子结合,其多肽部分决定了结合的特异性,即多肽部分与糖链部分都参与了结合过程。 糖蛋白在人体受精过程中识别的作用 通过相关的研究,在人体精卵识别过程中,卵表面糖基末端的未还原性甘露糖残基扮演了起始信号角色。而一种从人获能精子膜中分离出的甘露糖结合蛋白是未还原性甘露糖残基的受体。 在精子获能过程中精子膜上的甘露糖结合蛋白在精子头部的表达显著性增强。当精子在获能条件下,精子膜的胆固醇成分外流可导致质膜的脂质双分子层流动性增强,与此同时并伴随着D-甘露糖结合位点发生外向转位即从质膜下层转移且暴露于精子膜表面,进而发挥其生物学功能。 1987年由Naz领导的研究小组首先发现受精抗原21(FA21)。纯化的FA21以单体或二聚体形式存在,它是组织特异性糖蛋白,在不同动物中具有很强的保守性。从功能上看,FA21具有很强的免疫原性,它可能是精子上的ZP受体,并完全抑制精子穿卵反应。 糖蛋白在胚胎发育及组织、器官形成中的作用 细胞表面糖蛋白还参与早期胚胎发育过程中及随后组织、器官形成过程中同类细胞在识别基础上所发生的聚集。 胚胎发育需全能细胞进行分化。通过细胞迁移及生物识别,相同的细胞在一定部位聚集成团,最后发展为特定的器官。这些过程依赖于特异性的细胞识别及选择性的细胞粘合。 在胚胎发育的不同阶段及细胞增殖的不同时期细胞表面糖蛋白不断发生改变。某些细胞表面糖蛋白可以作为不同发育阶段或不同生活状态的标志。 例:神经细胞粘合分子(N-CAM),是一种存在于细胞表面的质膜糖蛋白,其糖链含有多个唾液酸基。多唾液酸链随发育而缩短,至成年时期消失。糖链中唾液酸的这些变化对不同时期细胞间的相互作用有一定调节意义。 糖蛋白在细胞归巢中的作用 细胞归巢:广泛迁移和特异定向的特性。在造血及淋巴细胞再循环中必不可缺。 血液循环中的造血干细胞需到骨髓中进行增殖、分化;淋巴细胞在血流及淋巴样器官(脾、淋巴结及扁桃体)间保持再循环。 血液循环中造血干细胞及淋巴细胞的归巢都是通过细胞表面的受体(属于凝集素)来认别靶组织中糖链上的糖基而进行。 糖蛋白与肿瘤之间的关系 O-连接型和N-连接型这两种糖链的改变都与肿瘤的发生发展与转移有关系。肿瘤细胞的一些糖蛋白糖基化作用都有所变化,所以糖链的结构变化在临床上通常用做肿瘤标志物。 Meichenin等发现由于O-聚糖的改变产生一种新型肠肿瘤相关抗原——多聚凝集素抗原Tk,他应用针对Tk红细胞的单克隆抗体LM389通过免疫组化方法检测结果显示,LM389与48%人肠癌上皮细胞有强反应性。 后又发现肠癌及肠癌细胞系的抗原决定簇表现为O-聚糖,所以认为Tk多聚凝集素的产生可能是由于O-聚糖的生物合成改变所致,O-聚糖结构的明确可用于单抗的制备及其他药物设计,针对Tk以进行免疫治疗。 糖蛋白充当了细胞和微生物间防御和入侵作用的桥梁 致病微生物感染寄主细胞必须首先粘附于靶细胞,已有不少证据表明微生物与靶细胞间的特异性粘合作用是由糖蛋白糖链介导的。 当组织受到感染时, 细胞膜上的糖蛋白会立即发出信号, 通过层层的分子信息接力, 基因程序启动, 合成有关细胞素, 最终引发炎症反应。 如: 大肠杆菌外源性凝集素识别宿主细胞富含甘露糖的膜糖蛋白。 霍乱毒素能特异性识别宿主细胞膜上GM1 神经节苷酯分子。 流感病毒的血凝素可专一性识别人体细胞表面唾液酸化的寡糖链, 肝炎C 病毒编码2个包膜糖蛋白E1和E2, 其中E2有11个糖基化位点, 通过将第2、4个位点突变, 病毒失去侵入细胞活性, 表明该位点的糖基化作用对病毒入侵细胞必不可少。 人类免疫缺陷病毒(HIV)外壳蛋白与宿主类似, 可通过“糖生物学逃循作用”逃避机体的防御体系, 感染宿主细胞。HIV 能合成一种特殊的糖链, 具有很强的免疫抑制力, 抑制人体杀伤细胞对病毒的免疫应答, 引起人体自身免疫缺陷。 HIV 细胞黏附中的糖识别 细胞黏附是多细胞生物体最基本的生物学现象,也是生理病理过程的生物学基础。作为重要的膜糖蛋白,细胞黏附分子(CAMs)除发挥介导细胞黏附等正常生理功能外,还与人体多种疾病发生发展密切相关。 CAMs是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互接触和作用的膜表面蛋白分子的统称。一般分成5类: ① 钙黏附素家族(CF) ② 选择素家族(IF) ③ 免疫球蛋白超家族(IgSF) ④ 整合素家族(IF) ⑤ CD44家族等。 由于CAMs有着复杂的结构与性质,因此它们不仅是一类参与介导细胞间、细胞与细胞外基质粘结的黏附物质,更是一类参与多细胞生物体包括生长、发育、成形等各种生命活动的重要生物分子。并在机体防御机制等自身稳定 以及多种疾病病理生理过程中发挥重要作用。 如: 由于缺乏β2 整合素(CD18)导致的白细胞与内皮细胞黏附障碍,而引发患者反复感染的内皮细胞粘附缺陷症; 因白细胞表面的sLex( 选择素配基)缺失致使P、E-选择素结合障碍,导致的患者白细胞在血管内皮滚动的受抑; 由于E-钙粘素表达或功能障碍,则是造成某些恶性肿瘤转移的重要诱因。 第三部分 总结与展望 识别是一种非常重要的生命现象,细胞识别过程中,包含细胞表面糖基转移酶和糖苷酶的作用。 早在1970年Roseman提出,细胞表面糖基转移酶结合于相邻细胞上的底物分子,可能在细胞间的识别与通讯中起作用。因为单糖和核苷酸、蛋白质相似,能形成多样的专一结构的多聚长链。每个单糖有3~4个不同部位可被取代,且每个单糖均有α、β两种异头结构,更增加了糖链结构的多样性,在糖抗原中,糖链的细微结构变化,可生成被专一抗体区别的不同抗原;凝集素与糖的专一亲和性也是一个明显的例子;精子与卵细胞的结合实质是性细胞表面糖蛋白及其受体相互作用的结果。 因此,对糖蛋白结构研究以及它所具有的细胞识别功能,近几年研究的十分繁多,也取得了很大的成就。 糖蛋白是生命活动的重要物质,细胞的识别及体内功能多为糖蛋白介导。随着分子生物学、医学和化学的发展,人们对糖蛋白的结构、功能有进一步认识,从而有望为开发治疗疾病的药物提供依据。同时也可以根据糖蛋白结构特征作为诊断疾病的手段。目前随着“人类基因组计划”进展,可以对疾病进行基因治疗,而糖蛋白作为许多病原体最外层结构,因此可以设想通过基因手段改变糖蛋白的结构阻断与细胞结合来进行治疗。 相信随着科学技术的进一步发展,对糖蛋白的生物识别作用的研究会对疾病的治疗以及药物的研发有更好的促进作用。 HIV病毒模型

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